Atual campeão da Libertadores, o Flamengo é cabeça de chave do Grupo A, que também conta com Racing (Argentina), Aucas (Equador) e Ñublense (Chile). Já o Internacional está no B, que tem como cabeça de chave o Nacional (Uruguai). A chave é completada por Metropolitanos (Venezuela) e Independiente Medellín (Colômbia).

No Grupo C o cabeça de chave é o Palmeiras, que é acompanhado por Barcelona (Equador), Bolívar (Bolívia) e Cerro Porteño (Paraguai). O Fluminense está no D, no qual reencontra o River Plate (Argentina), seu adversário na primeira fase da edição 2021 da competição, e encontra o The Strongest (Bolívia) e o Sporting Cristal (Peru).

O representante do Brasil no Grupo E é o Corinthians, que terá pela frente o Independiente del Valle (Equador), o Argentinos Juniors (Argentina) e o Liverpool (Uruguai). Já o G terá a presença de duas equipes do Brasil: Athletico-PR e Atlético-MG. Elas serão acompanhadas por Libertad (Paraguai) e Alianza Lima (Peru).

Apenas duas chaves não contam com representantes do Brasil. O Grupo F é formado por Boca Juniors (Argentina), Colo-Colo (Chile), Monagas (Venezuela) e Deportivo Pereira (Colômbia). Já o Grupo H conta com Olimpia (Paraguai), Atletico Nacional (Colômbia), Melgar (Peru) e Patronato (Argentina).